Comentário
Personalizando a medicina – estratégias para implementar a avaliação do rearranjo do ‘anaplastic lymphoma kinase’ no carcinoma do pulmão de não pequenas células em Portugal
Personalizing medicine - strategies for implementing the evaluation of anaplastic lymphoma kinase rearrangement in non-small-cell lung cancer in Portugal
A. Araújoa,
, A. Coelhob, R.A. de Melloa, I. Azevedoa, M. Soaresa, H. Queirogac, E. Teixeirad, B. Parentee, F. Barataf
Corresponding author
a Serviço de Oncologia Médica, Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Centro do Porto, Porto, Portugal
b Unidade de Oncologia Molecular, Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Centro do Porto, Porto, Portugal
c Serviço de Pneumologia, Hospital de S. João, Porto, Portugal
d Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal
e Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia / Espinho, Vila Nova de Gaia, Portugal
f Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Coimbra, Coimbra, Portugal
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Desde 1990, houve várias mudanças no tratamento do CPNPC avançado, incluindo a introdução de novos agentes e regimes de quimioterapia (QT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, aumento da utilização de QT de salvação<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>, e o desenvolvimento de terapias dirigidas a alvos moleculares, especialmente com os inibidores da tirosina cinase (TKI) do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. A adaptação do tratamento a cada doente com CPNPC emergiu como um objetivo, particularmente no que se refere ao benefício clínico versus toxicidade.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, ainda estamos longe desvendar o puzzle das alterações genéticas que conduzem ao desenvolvimento do CPNPC. A caracterização molecular do cancro do pulmão, que conduziu à identificação de diversas alterações moleculares, como mutações no <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> ou translocações no <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> (<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">a</span>naplastic <span class="elsevierStyleUnderline">l</span>ymphoma <span class="elsevierStyleUnderline">k</span>inase)</span>, e a subgrupos de cancro do pulmão com diferente história natural e diferente resposta ao tratamento, em conjunto com o alargamento do leque das opções de tratamento, levantam várias questões<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Como selecionar a população certa de doentes para a melhor opção terapêutica? Qual o valor que a sociedade está disposta a despender para a implementação de métodos de caracterização molecular do cancro do pulmão? Como se pode melhorar o custo-efetividade desses métodos? Está a sociedade disposta a suportar o encargo destes novos métodos de diagnóstico molecular e das novas drogas terapêuticas, mesmo que sejam, de alguma forma, custo-efetivas? E, atualmente, será a evidência suficiente para ultrapassar o desafio da contenção de custos?</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pesquisar as mutações no <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> em doentes com CPNPC avançado ou metastático pode ajudar o médico a determinar quais os que terão maior probabilidade de responder aos inibidores da tirosina cinase do <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>, adequando a terapia na altura do diagnóstico.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em Portugal, apresentamos uma análise retrospetiva do resultado da genotipagem do <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> nos 3 maiores centros do norte do país (Centro Hospitalar de V. N. Gaia, Instituto Português de Oncologia – Centro do Porto, Hospital de S. João), desde Julho de 2006 até Janeiro de 2011 [dados não publicados]. Estudámos 621 doentes, com uma média de idades de 65 anos (20-89 anos), 30% dos quais eram mulheres, 64% apresentavam histologia de adenocarcinoma e 21% tinham carcinoma epidermoide. Descobrimos a presença de mutações no <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> em 14,3% do total de doentes com CPNPC (17,5% com adenocarcinoma e 9,5% com carcinoma epidermoide), sendo que, destes, 6,3% se localizam no exão 19 (43,8% dos doentes mutados, dm), 5,3% no exão 21 (37,1% dos dm), 1,7% no exão 20 (12,4% dos dm) e 1,0% no exão 18 (6,7% dos dm).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho teve início em 2 dos maiores centros há 5 anos, com a seleção de alguns doentes com base nas suas características clínicas. Após a clarificação da importância do papel dos inibidores da TK do EGFR no tratamento de primeira linha do CPNPC avançado ou metastático, estes centros e, posteriormente, o terceiro, começaram a pesquisar as mutações a todos os novos doentes possíveis. Entretanto, iniciou-se uma discussão em fóruns científicos nacionais, envolvendo líderes de opinião e alguns grupos cooperativos, como o Grupo de Estudos de Cancro do Pulmão Português sobre a necessidade de realizar a análise das mutações do <span class="elsevierStyleItalic">EGFR.</span> Estes debates foram fundamentais para trazer a lume questões importantes, como: qual a quantidade de amostra (tecido) de cancro que é necessária, como otimizar o circuito desde a colheita da amostra até à realização da análise, quanto tempo se deve (pode) esperar pelo resultado, e que informação os patologistas e geneticistas devem dar aos médicos que tratam os doentes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O rearranjo do <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> (ALK+) foi identificado nos doentes com CPNPC como sendo uma inversão no braço curto do cromossoma 2 (2p) com ou sem deleção intersticial, inv(2)(p21p23), resultando num produto de fusão denominado <span class="elsevierStyleItalic">echinoderm microtubule-associated protein-like 4</span> (<span class="elsevierStyleItalic">EML4</span>)-<span class="elsevierStyleItalic">ALK</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Este oncogene de fusão representa um dos novos alvos moleculares no CPNPC, desempenhando um papel-chave na carcinogénese pulmonar num subgrupo de doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, que pode ser bloqueado de forma eficaz por pequenas moléculas inibidoras que têm como alvo o <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este rearranjo (<span class="elsevierStyleItalic">EML4-ALK)</span> é, no entanto, pouco frequente, ocorrendo em 2 a 7% de todos os CPNPC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. É mais prevalente em doentes não fumadores ou fumadores «leves» e em doentes com adenocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,10,11</span></a>. Nestes subgrupos populacionais, a prevalência das mutações do EML4-ALK pode rondar os 20-30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. No entanto, o género, a idade e os hábitos tabágicos não são variáveis sólidas relacionadas com os rearranjos do <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> no CPNPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Não está ainda definido um método padrão para a deteção das mutações <span class="elsevierStyleItalic">EML4-ALK</span>, podendo ser utilizadas várias técnicas moleculares. A hibridação fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> (FISH) é a metodologia utilizada atualmente pela maioria de nós e para o recrutamento para ensaios clínicos, embora seja uma técnica dispendiosa e não disponível para a rotina. A padronização de todas as variáveis pré-analíticas, incluindo o manuseamento do tecido, a sua fixação e processamento e a escolha dos anticorpos anti-ALK são essenciais quando se realiza FISH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Crizotinib (PF-02341066, Pfizer) é um inibidor oral, seletivo e competitivo do ATP das TK do ALK e do MET, inibindo a fosforilação da tirosina do ALK ativado em concentrações nanomolares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. O primeiro ensaio de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> publicado avaliou 82 doentes com rearranjos do ALK com CPNPC avançado submetidos a várias terapias prévias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Com uma duração de tratamento de 6,4 meses, a taxa de resposta global correspondeu a uns impressionantes 57%, com uma taxa de doença estável de 33%. A probabilidade estimada de sobrevivência livre de progressão aos 6 meses foi de 72%, sem se ter atingido a mediana de sobrevivência. A utilização deste fármaco resultou em efeitos laterais gastrintestinais de grau 1 ou 2 (ligeiros).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numa população não selecionada de doentes com CPNPC, apenas cerca de 4% tem rearranjos do ALK, e esta pequena proporção de doentes ALK+ constitui uma limitação ao acesso à droga relacionada – Crizotinib. A melhor forma de identificar este grupo de doentes e qual o método mais adequado para deteção do ALK+ constitui atualmente material de grande discussão e investigação.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É possível definir 3 grupos de tumores que não apresentam rearranjos do <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> e que podem ser excluídos da pesquisa dos rearranjos do <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>: tumores com mutações ativantes do <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>, doentes que mostraram resposta objetiva a tratamento prévio com inibidores da TK do EGFR e, eventualmente, tumores sem expressão de TTF-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. No entanto, esta estratégia só permite selecionar os doentes após ser conhecido o resultado do teste da mutação do <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> ou ser avaliada a resposta aos inibidores da TK do EGFR, perdendo-se, deste modo, 5 a 6 dias úteis, na primeira hipótese, ou de um a 3 meses, na segunda. No que concerne à expressão do TTF-1, este marcador é negativo numa minoria de casos, pelo que a sua relevância para a seleção de doentes <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>+ é marginal.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em Portugal, o primeiro passo consistirá no envolvimento de alguns dos principais centros, numa população selecionada (CPNPC estadios <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, adenocarcinoma, não-fumadores ou fumadores «leves»), tendo como objetivos a avaliação e otimização dos circuitos necessários, desde a colheita da amostra até à implementação do teste e como obterão os clínicos o resultado. Paralelamente, serão necessários alguns encontros nacionais para discutir a importância do ALK, o teste da sua mutação e o valor do Crizotinib nos doentes <span class="elsevierStyleItalic">ALK+</span>. Após estes passos iniciais, provavelmente 2 ou 3 destes centros principais decidirão realizar a pesquisa da translocação do <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, para se conhecer a incidência desta mutação na população portuguesa com CPNPC. Estas fases permitirão também a requisição do Crizotinib para doentes <span class="elsevierStyleItalic">ALK+</span> e adquirir experiência com este fármaco.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Num futuro próximo, todos os clínicos que tratam CPNPC necessitarão de caracterizar o tumor histologicamente e, especificamente, ao nível de alguns alvos moleculares. Estas características influenciarão a escolha dos fármacos a utilizar em cada caso, nomeadamente ao nível dos efeitos adversos relacionados com estes e, obviamente, a sobrevivência. Isto é personalizar a medicina.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "GLOBOCAN 2008 (IARC). <a href="http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp%3Funo=620">http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=620</a> (11 July 2011, date last accessed)" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future directions" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P.J. 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Article information
ISSN: 08732159Original language: Portuguese
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|---|---|---|---|
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| 2024 October | 35 | 31 | 66 |
| 2024 September | 46 | 25 | 71 |
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| 2020 February | 68 | 19 | 87 |
| 2020 January | 79 | 14 | 93 |
| 2019 December | 62 | 17 | 79 |
| 2019 November | 84 | 15 | 99 |
| 2019 October | 85 | 15 | 100 |
| 2019 September | 55 | 20 | 75 |
| 2019 August | 154 | 19 | 173 |
| 2019 July | 175 | 20 | 195 |
| 2019 June | 152 | 16 | 168 |
| 2019 May | 152 | 16 | 168 |
| 2019 April | 155 | 19 | 174 |
| 2019 March | 224 | 13 | 237 |
| 2019 February | 193 | 11 | 204 |
| 2019 January | 191 | 26 | 217 |
| 2018 December | 157 | 7 | 164 |
| 2018 November | 56 | 3 | 59 |
| 2018 October | 61 | 7 | 68 |
| 2018 September | 41 | 9 | 50 |
| 2018 August | 45 | 17 | 62 |
| 2018 July | 70 | 20 | 90 |
| 2018 June | 70 | 21 | 91 |
| 2018 May | 134 | 17 | 151 |
| 2018 April | 114 | 23 | 137 |
| 2018 March | 95 | 17 | 112 |
| 2018 February | 50 | 10 | 60 |
| 2018 January | 69 | 16 | 85 |
| 2017 December | 110 | 16 | 126 |
| 2017 November | 63 | 8 | 71 |
| 2017 October | 38 | 13 | 51 |
| 2017 September | 34 | 16 | 50 |
| 2017 August | 36 | 14 | 50 |
| 2017 July | 29 | 16 | 45 |
| 2017 June | 30 | 20 | 50 |
| 2017 May | 32 | 17 | 49 |
| 2017 April | 7 | 7 | 14 |
| 2017 March | 12 | 31 | 43 |
| 2017 February | 7 | 13 | 20 |
| 2017 January | 13 | 5 | 18 |
| 2016 December | 11 | 9 | 20 |
| 2016 November | 9 | 6 | 15 |
| 2016 October | 31 | 5 | 36 |
| 2016 September | 7 | 5 | 12 |
| 2016 August | 11 | 4 | 15 |
| 2016 July | 6 | 6 | 12 |
| 2016 May | 0 | 14 | 14 |
| 2016 April | 8 | 1 | 9 |
| 2016 March | 29 | 8 | 37 |
| 2016 February | 36 | 13 | 49 |
| 2016 January | 27 | 11 | 38 |
| 2015 December | 17 | 11 | 28 |
| 2015 November | 20 | 10 | 30 |
| 2015 October | 31 | 8 | 39 |
| 2015 September | 29 | 8 | 37 |
| 2015 August | 36 | 8 | 44 |
| 2015 July | 32 | 4 | 36 |
| 2015 June | 35 | 4 | 39 |
| 2015 May | 76 | 2 | 78 |
| 2015 April | 60 | 14 | 74 |
| 2015 March | 52 | 5 | 57 |
| 2015 February | 74 | 8 | 82 |
| 2015 January | 56 | 9 | 65 |
| 2014 December | 50 | 9 | 59 |
| 2014 November | 66 | 6 | 72 |
| 2014 October | 79 | 14 | 93 |
| 2014 September | 59 | 6 | 65 |
| 2014 August | 42 | 8 | 50 |
| 2014 July | 64 | 9 | 73 |
| 2014 June | 69 | 8 | 77 |
| 2014 May | 48 | 12 | 60 |
| 2014 April | 59 | 12 | 71 |
| 2014 March | 78 | 13 | 91 |
| 2014 February | 64 | 7 | 71 |
| 2014 January | 67 | 12 | 79 |
| 2013 December | 60 | 9 | 69 |
| 2013 November | 63 | 15 | 78 |
| 2013 October | 56 | 11 | 67 |
| 2013 September | 49 | 13 | 62 |
| 2013 August | 62 | 17 | 79 |
| 2013 July | 62 | 18 | 80 |
| 2013 June | 63 | 12 | 75 |
| 2013 May | 79 | 10 | 89 |
| 2013 April | 80 | 22 | 102 |
| 2013 March | 65 | 15 | 80 |
| 2013 February | 60 | 23 | 83 |
| 2013 January | 67 | 26 | 93 |
| 2012 December | 60 | 26 | 86 |
| 2012 November | 66 | 33 | 99 |
| 2012 October | 80 | 49 | 129 |
| 2012 September | 57 | 22 | 79 |
| 2012 January | 1 | 0 | 1 |
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