Artigo especial
Proposta de um protocolo de terapia celular para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica
A protocol proposition of cell therapy for the treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
J.T. Ribeiro‐Paesa,
, T. Stessukb, M. Marcelinob, C. Fariac, T. Marinellid, M.J. Ribeiro‐Paesd
Corresponding author
a Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual Paulista – Unesp – Assis, SP, Brasil
b Programa de Pós‐Graduação Interunidades em Biotecnologia: USP – Instituto Butantan – IPT – São Paulo, SP, Brasil
c Pós‐Graduação em Genética: Universidade de São Paulo (USP) – Ribeirão Preto, SP, Brasil
d Faculdades Integradas Padre Albino, Catanduva, SP, Brasil
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Dentro do espectro da DPOC existem 2 entidades nosológicas: bronquite crônica e enfisema. Bronquite crônica é caracterizada por fibrose, estreitamentos luminais, resistência aumentada e inflamação das vias aéreas. O enfisema pulmonar, por sua vez, apresenta como principal característica a destruição das paredes alveolares distais ao bronquíolo terminal, sem fibrose pulmonar significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–6</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento da DPOC e do enfisema inclui broncodilatadores de curta e longa duração, β‐agonistas, anticolinérgicos, xantinas, corticosteroides, mucolíticos e antibióticos. Outras medidas de suporte clínico compreendem terapias de reabilitação, oxigenoterapia e ventilação mecânica. Avanços resultantes da introdução de novas abordagens de tratamento clínico‐farmacológico têm contribuído significativamente para o prolongamento e melhora na qualidade de vida dos portadores de enfisema. Não há, porém, nenhum tratamento clínico eficaz ou curativo. O tratamento cirúrgico, como transplante de pulmão, apresenta‐se como opção terapêutica teoricamente efetiva, porém, é um procedimento de alto risco e envolve atos cirúrgicos complexos, sendo também severamente impactado pela escassez de doadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terapia celular com células‐tronco adultas (CTA) apresenta‐se, neste contexto, pouco explorada e estudada, mas com grande potencial de aplicabilidade em doenças degenerativas pulmonares. Diversos trabalhos em modelos animais têm mostrado que células‐tronco adultas (hematopoéticas e mesenquimais) podem migrar para áreas lesadas e promover regeneração morfológica e/ou funcional do parênquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9–12</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Objetiva‐se, com este artigo, a proposição de um protocolo clínico de terapia celular com células mononucleares da medula óssea (CMMO). Espera‐se que esta nova abordagem metodológica possa, de forma racional e segura, balizar a elaboração de novos projetos e servir como referencial metodológico para a formulação de protocolos de aplicação clínica, resultantes do emprego de terapia celular em DPOC.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O protocolo proposto neste artigo refere‐se ao projeto registado no ClinicalTrials.gov (NCT01110252) e ao de registo número 14.764 no Comitê de Ética em Pesquisa (Conep – Brasil).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Métodos/desenho experimental</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo corresponde a um ensaio clínico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> (avaliação da segurança do procedimento) com contribuição metodológica e operacional da Universidade Estadual Paulista – Unesp (Assis, SP, Brasil). Os participantes receberão informações escritas e verbais explicando o estudo e um consentimento por escrito será obtido de todos os participantes antes do início do procedimento.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenho do protocolo foi baseado em estudos prévios que indicam que o procedimento para coleta, separação e infusão de CMMO é um procedimento virtualmente isento de efeitos colaterais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–17</span></a>. Os critérios de seleção foram definidos considerando‐se que, apesar de os pacientes estarem em um estado avançado de DPOC, apresentem um quadro clínico, laboratorial e psicológico aceitável (como função cardíaca, estado nutricional, perfil psicossocial e emocional e apoio da família) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Seleção dos doentes</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Critérios de inclusão</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ser incluído no protocolo, o doente deve apresentar: 1) idade entre 40‐70 anos; 2) doença pulmonar obstrutiva severa; 3) limitação nas atividades físicas diárias, pontuação na escala score de dispneia maior que 3 e outros sintomas apesar do tratamento clínico; 4) limitada expectativa de vida; 5) ter passado pelo processo de reabilitação fisioterápica pulmonar; 6) aceitável condição nutricional; 7) função cardíaca aceitável; 8) abandono do vício tabágico há, no mínimo, 6 meses; 9) satisfatório perfil psicossocial e emocional e suporte familiar; e 10) capacidade de assinar termo de consentimento escrito.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Escala score de dispneia</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Escala escore de dispneia, segundo as recomendações do Conselho Britânico de Pesquisas Médicas Modificada (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale – MRC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ausência de dispneia, exceto durante exercícios extremos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dispneia ao caminhar depressa no plano e/ou ao subir ladeira suave.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Andar mais devagar que uma pessoa da mesma idade no plano devido à dispneia ou ter que parar quando andar no próprio passo no plano.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interromper a marcha para respirar após caminhar uma quadra (90‐120m) ou após caminhar poucos minutos em plano.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dispneia limita a saída de casa ou dispneia ao vestir‐se/despir‐se.</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Critérios de exclusão</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os participantes deverão ser excluídos caso apresentem: 1) infecção pulmonar ou extrapulmonar ativa; 2) grave coronariopatia e/ou grave disfunção ventricular; 3) significativa doença renal e ou hepática, incluindo hepatite B e C; 4) doenças imunossupressoras detectadas, incluindo‐se HIV; 5) hábito tabágico; 6) neoplasias conhecidas; 7) gestação ou probabilidade de gestação; 8) não obediência ao protocolo médico estabelecido; 9) problemas psicossociais e abuso de drogas ou álcool; 10) não aceitação familiar.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Avaliação clínica e exames complementares na fase pré‐procedimento</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os doentes serão inicialmente submetidos a uma avaliação da função pulmonar completa com broncodilatador. Esta avaliação incluirá exame clínico, espirometria antes e após inalação de broncodilatador salbutamol + ipratrópio para máxima reversibilidade e mensuração do volume pulmonar e expiratório, especialmente o volume expiratório forçado em um segundo (Forced Expiratory Volume – FEV1), capacidade vital (Vital Capacity – VC), capacidade vital forçada (Forced Vital Capacity – FVC) e as razões FEV1/VC e FEV1/FVC. Capacidade pulmonar total, volume residual, capacidade de difusão pulmonar e gasometria arterial serão determinados e será realizado raio‐x de tórax. Avaliação cardíaca, incluindo ECG, ecocardiograma e teste de exercício cardiopulmonar serão igualmente realizados. Análises posteriores incluirão tomografia computadorizada do tórax (helicoidal/alta resolução), cintigrafia (inalação/perfusão). Outros exames de rotina como hemograma completo (CBC), coagulograma, ureia, enzimas hepáticas, perfil hepático e ósseo, glicemia de jejum, creatinina, proteína C‐reativa (PCR), bem como sorologias para hepatite B e C, anti‐HIV e teste treponema para a sífilis (FTA‐ABS) serão executados.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Coleta e preparo das células‐tronco da medula óssea</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os doentes serão posicionados em decúbito lateral esquerdo e mantidos com oxigênio por cateter (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L/min). A monitorização durante a coleta incluirá oximetria de pulso, pressão arterial e eletrocardiograma. Anestesia local com lidocaína 2% será infundida na região lombar sem vasoconstritor. O kit de coleta e filtração da medula óssea (Baxter Healthcare Corporation<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, Valencia, Califórnia, Estados Unidos) será utilizado, juntamente com 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de heparina (heparina sódica 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL, Roche<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil) para cada 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL (volume final de medula óssea coletada). A coleta será realizada com uma agulha Jamshidi (Pharmaceutical<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, Baxter Healthcare Corporation, Valencia, Califórnia, EUA) por meio de 10 punções em cada crista ilíaca anterior. A medula óssea será aspirada de forma que a pressão negativa criada remova uma maior quantidade de células‐tronco hematopoiéticas. O material coletado será colocado na bolsa de coleta e submetido a uma suave homogeneização. As braçadeiras do kit serão abertas e a medula filtrada por gravidade. Uma amostra de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL será assepticamente separada para realização da hemocultura, viabilidade celular e pesquisa de anticorpos (CD34 e 133). As braçadeiras serão fechadas e um volume de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de solução salina (0,9%) será adicionado à bolsa de coleta de forma a lavar o volume residual da bolsa e filtros, bem como diluir a medula coletada para facilitar a separação celular. As braçadeiras serão novamente abertas para que a salina e sedimentos da bolsa de coleta sejam filtrados.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Separação das células‐tronco</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de um fluxo laminar, alíquotas de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de Ficoll‐Hypaque Premium<span class="elsevierStyleSup">TM</span> (GE Healthcare, Uppsala, Suécia) serão separadas em tubos de centrífuga de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL (polypropileno‐Corning<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, São Paulo, São Paulo, Brasil) e então 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL da medula óssea (diluída 1:1 com solução salina) serão cuidadosamente adicionados a cada tubo, perfazendo um volume total de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL por tubo. Subsequentemente os tubos serão centrifugados a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g por 30 minutos a 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O anel de células mononucleares, formado acima da camada de Ficoll, será coletado com uma pipeta Pasteur estéril. Em seguida, as células mononucleares serão transferidas para outros tubos de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL. O volume será completado com meio de cultura RPMI (Cutilab<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, Campinas, São Paulo, Brasil). Os tubos serão centrifugados a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g por 15 minutos a 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Após a centrifugação, o sobrenadante será descartado. O precipitado será ressuspendido em meio de cultura RPMI. O conteúdo de todos os tubos será agregado e então centrifugado a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g e 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 10 minutos. O precipitado será diluído em 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de salina com 5% de albumina a centrifugado a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g e 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C por 30 minutos. Antes deste procedimento as células deverão ser contadas em câmara de Neubauer com solução de Turk e Trypan Blue (Chemistry Dynamics<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, São Paulo, São Paulo, Brasil) a fim de se estimar a viabilidade celular. Ao fim da centrifugação, o precipitado será ressuspendido para um volume final de aproximadamente 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL com salina albuminada observando‐se 2 parâmetros: volume (30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL) e concentração final (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> células mononucleares – CMMO/mL). O volume total será filtrado utilizando‐se filtro Cell Strainer (BD Falcon<span class="elsevierStyleSup">TM</span>, San Jose, Califórnia, EUA) com poros de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm para remover qualquer impureza.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Duas contagens com solução de Turk e Trypan Blue serão realizadas: a primeira após a coleta da medula óssea e a segunda após o processamento das células. Amostras de 5,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL da medula processada serão removidas para determinação da viabilidade celular, imunofenotipagem por citometria de fluxo, realização de hemocultura e marcação com Hexametilpropilenoamina Oxima (HMPAO<span class="elsevierStyleSup">TM</span> + <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc).</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Infusão das células‐tronco</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste protocolo, as células mononucleares da medula óssea (CMMO) serão infundidas em veia periférica, preferencialmente a veia braquial média ou outro acesso venoso de mesmo calibre. A infusão será feita após a preparação, separação, contagem e marcação (opcional) das células mononucleares. A infusão deve ser processada de forma lenta, administrando‐se 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL da solução contendo as CMMO em uma concentração de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> células mononucleares – CMMO/mL durante, aproximadamente, 20 minutos.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Marcação das células‐tronco com tecnécio (<span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc‐HMPAO<span class="elsevierStyleSup">®</span>) – opcional</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É proposta a utilização de células marcadas com tecnécio HMPAO (GE Healthcare<span class="elsevierStyleSup">TM</span>; Buckinghamshire, Reino Unido) como uma forma alternativa de validar a migração de CMMO para o pulmão. Para uma marcação ótima, a metodologia proposta pelo fabricante deve ser seguida.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Análise cintilográfica/mapeamento medicina nuclear</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caso o tecnécio HMPAO seja usado, então o mapeamento por medicina nuclear deverá ser feito. Com este método, leituras cintilográficas do tórax anterior e posterior podem ser feitas 10 minutos a uma hora após a infusão das células mononucleares marcadas. Uma imagem de corpo inteiro também deverá ser obtida para examinar a proporção de células retidas no pulmão em relação à contagem no corpo todo. Antes do procedimento, os pacientes devem ser submetidos a ventilação basal e estudo de perfusão.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Evolução clínica e seguimento dos pacientes</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Após a alta hospitalar, é imprescindível que o paciente retorne para seguimento ambulatorial. Sugere‐se, em relação à data do procedimento, o seguinte esquema de consultas e seguimento clínico‐ambulatorial: Visita 1‐7 dias, Visita 2‐1 mês, Visita 3‐ 2 meses, Visita 4‐3 meses, Visita 5‐6 meses, Visita 6‐12 meses.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A programação temporal de retornos para avaliação clínica e exames laboratoriais está sintetizada na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discussão</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma série de estudos utilizando tratamento com células‐tronco em modelos animais de doenças pulmonares, como DPOC, fibrose, bem como terapia celular em pacientes com diferentes doenças tem sido publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9–17</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em nosso laboratório, um estudo foi conduzido utilizando‐se células‐tronco adultas em camundongos com DPOC experimentalmente induzida. Os resultados permitiram observar, de forma qualitativa e quantitativa, regeneração do tecido pulmonar em animais com enfisema e tratados com CMMO. Neste trabalho anterior foi avaliada a presença no tecido pulmonar de 2 metaloproteinases (MMP9 e MMP12), que têm um importante papel no processo inflamatório<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Os autores observaram que os animais expostos à elastase apresentaram expressão aumentada das 2 metaloproteinases no parênquima pulmonar quando comparados ao controle, evidenciando o papel da inflamação na patogênese do enfisema e o papel das CMMO, mais especificamente das células‐tronco mesenquimais, na modulação do processo inflamatório<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vários aspectos relativos aos procedimentos da terapia celular também tem sido objeto de discussão, tais como otimização do processo, seleção e mínima manipulação das células, terapia autóloga versus alogênica, escolha da melhor via de infusão e aplicação do número apropriado de células, bem como a quantidade e natureza das células infundidas presentes no tecido acometido e o mecanismo de ação destas células no tecido pulmonar, como proposto por Agostini, em 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Além disso, tem sido objeto de discussão a participação da CMMO tanto no processo de regeneração quanto na própria patogênese da DPOC, conforme discutido por Caramori et al., em 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de uma série de questões pendentes quanto aos procedimentos metodológicos e mecanismos de ação, em um estudo anterior observamos que os camundongos expostos à elastase e submetidos à infusão de CMMO apresentaram uma evidente melhoria quanto aos aspectos morfológicos e concentração diminuída de metaloproteinases no tecido pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. De modo geral, estes dados indicam que a terapia celular com CMMO melhora a condição da DPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,9,11</span></a> modulando a inflamação, como também previamente discutido por Tzouvelekis et al., em 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em paralelo a estes resultados verificou‐se o quimerismo pulmonar em pacientes submetidos ao transplante alogênico de medula óssea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. É também proposto que a microvascularização do tecido pulmonar atue como uma barreira para onde células administradas por via intravenosa são preferencialmente atraídas, onde ficam retidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a> e ainda que a inflamação crônica no pulmão produza moléculas que sinalizem e recrutem células‐tronco (endógenas e transplantadas) com potencial para remodelação do parênquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Os resultados destes estudos fornecem embasamento experimental sinalizando a possibilidade de aplicação da terapia celular em pacientes e sustentam a hipótese de que células‐tronco poderiam ser utilizadas no tratamento da DPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O protocolo proposto neste artigo refere‐se ao projeto submetido à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP – Registro N.°14.764 e registado no ClinicalTrials.gov (NCT01110252). A proposição original enviada à CONEP referia‐se à execução de um protocolo clínico, com perfil de um estudo clínico com finalidade principal de avaliar a segurança do emprego da terapia celular com CMMO em pacientes com DPOC em grau avançado. Trata‐se, portanto, de um protocolo clínico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O procedimento mostrou‐se bastante seguro. Foi aplicado experimentalmente em 4 doentes e não houve registo de complicações em nenhum dos voluntários. Os resultados parciais, baseados em uma amostra pequena de apenas 4 doentes, indicam que a terapia celular com CMMO é segura e virtualmente livre de efeitos colaterais significativos.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro aspecto deste projeto a ser revisto refere‐se ao emprego do Granulocyte Colony‐Stimulating Factor (G‐CSF). Como bem documentado na literatura, essa droga induz à proliferação e mobilização de células hematopoiéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27–31</span></a> e tem sido amplamente utilizada em terapia celular em modelos experimentais e pacientes humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32–37</span></a>. No protocolo original estava contemplado o emprego de G‐CSF, com uma dose diária (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mcg/Kg) durante 3 dias consecutivos, imediatamente anteriores à punção de medula e infusão das CMMO. A justificativa para o uso de G‐CSF neste estudo estava vinculada aos resultados prévios mostrando que essa droga determina, na medula óssea, um aumento de células progenitoras mieloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> e células CD34<span class="elsevierStyleSup">+</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Além disso, vários outros protocolos, com destaque para o amplo estudo de terapia celular em cardiologia, que se desenvolve no Brasil, com patrocínio do Ministério da Saúde, não incluíram o emprego de G‐CSF (EMRTCC. In: <a href="http://terapiacelular.hcl.gov.br/">http://terapiacelular.hcl.gov.br/</a>protocolos/cardiomiopatias.php). No entanto, não há um consenso sobre uma possível vantagem do emprego de G‐CSF quando se adota a metodologia de obtenção de células por punção direta da medula óssea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Destarte, o emprego de G‐CSF pode ser eliminado quando a punção direta da medula óssea é adotada.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados relacionados à terapia celular em doentes com DPOC foram publicados pioneiramente na literatura científica pelo nosso grupo. Além do nosso grupo de pesquisa, 2 outros protocolos clínicos com terapia celular em DPOC estão registrados no Clinical Trials. Os estudos estão sob responsabilidade da Osiris Therapeutics Inc. (NTC 00683722), já completos, com resultados recentemente publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, e Leiden University Medical Center (NTC01306513). Nossos resultados referentes à terapia celular com CMMO permitiram observar que o procedimento é seguro, bem como livre de efeitos colaterais em pacientes com enfisema pulmonar avançado. Ainda, uma melhora da qualidade de vida foi relatada pelos pacientes tratados e foram mantidos e/ou tiveram uma discreta melhora dos parâmetros espirométricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados recentes, financiados pela Osiris Therapeutics Inc (Columbia, Maryland, EUA) e publicados por Weiss et al. (2012), mostraram uma redução significativa dos níveis de proteína C‐reativa um mês após o transplante de células‐tronco mesenquimais, isoladas da medula óssea e cultivadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, em pacientes com enfisema pulmonar. Não foi observada nenhuma melhora na função pulmonar ou qualidade de vida dos pacientes tratados com células‐tronco mesenquimais, denominadas e registradas como Prochymal<span class="elsevierStyleSup">®</span> pela Osiris Therapeutics Inc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, nós propomos que as CMMO, um grande painel de células progenitoras com a presença de linhagens endoteliais, hematopoiéticas e mesenquimais poderiam, portanto, colaborar para a redução da inflamação e melhora da função pulmonar, talvez por meio da redução da proteína C‐reativa e/ou outras proteínas inflamatórias sistêmicas. Todos estes resultados e possibilidades embasam e sustentam a proposta deste protocolo de terapia celular possa ser empregado em outros centros de pesquisa. Como enfatizado por Tzouvelekis et al. (2011), estudos randomizados multicêntricos tornam‐se necessários a fim de se estabelecer importantes questões relacionadas à segurança e eficácia da terapia celular com células‐tronco adultas em doenças pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em concordância com os diferentes aspectos discutidos neste artigo, a proposta deste protocolo visa estabelecer um procedimento clínico seguro para o emprego de CMMO no tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e, como descrito anteriormente, para maximizar as condições de segurança do procedimento. Ainda, é um objetivo deste estudo que o protocolo aqui discutido possa permitir o desenho de estudos subsequentes para avaliar não somente as condições de segurança, mas também a eficácia desta nova metodologia.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Proteção de pessoas e animais</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Direito à privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiamento</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Fundação para o Desenvolvimentoda Unesp (Fundunesp), Prefeitura Municipal de Assis (SP, Brasil) e CIVAP/Saúde prestaram apoio financeiro. As autoras M. Marcelino e T. Stessuk foram financiadas pela CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior). A autora C. Faria foi financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflito de interesses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Fundação para o Desenvolvimentoda Unesp (Fundunesp), Prefeitura Municipal de Assis (SP, Brasil) e CIVAP/Saúde prestaram apoio financeiro. As autoras M. Marcelino e T. Stessuk foram financiadas pela CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior). A autora C. 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As abordagens terapêuticas clínicas existentes têm contribuído para o prolongamento e melhora na qualidade de vida dos portadores de enfisema. Porém, até o momento nenhum tratamento clínico existente tem sido capaz de alterar o curso da doença e resultar em cura do doente. As diferentes estratégias terapêuticas têm como objetivo o aumento da sobrevida e/ou a melhora na qualidade de vida dos doentes com enfisema pulmonar. Neste contexto, a terapia celular apresenta‐se como uma alternativa terapêutica promissora, com grande potencial de aplicabilidade em doenças degenerativas do pulmão. Nesta proposta de protocolo, todos os pacientes serão submetidos a testes laboratoriais, como a avaliação das funções cardíaca e pulmonar e exames de rotina. A colheita das células‐tronco será realizada por meio de 10 punções em cada crista ilíaca, totalizando um volume final de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de medula óssea coletada. Após a preparação, separação, contagem e marcação (opcional) das células mononucleares, os pacientes receberão uma infusão intravenosa de uma suspensão de Células Mononucleares da Medula Óssea (CMMO). Pretende‐se, neste artigo, a proposta de um protocolo de terapia celular racional e seguro com potencial para o desenvolvimento de novos projetos, que sirva como referencial metodológico para a formulação de protocolos de aplicação clínica relacionados ao uso de terapia celular para a DPOC. O protocolo proposto neste artigo foi submetido e aprovado pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (Conep ‐ Brasil) registado como o número 14.764. 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In this protocol proposition, all patients will be submitted to laboratory tests, such as evaluation of heart and lung function and routine examinations. Stem cells will be harvested by means of 10 punctures on each anterior iliac crest, collecting a total volume of 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL bone marrow. After preparation, separation, counting and labeling (optional) of the mononuclear cells, the patients will receive an intravenous infusion from the pool of Bone Marrow Mononuclear Cells (BMMC). This article proposes a rational and safe clinical cellular therapy protocol which has the potential for developing new projects and can serve as a methodological reference for formulating clinical application protocols related to the use of cellular therapy in COPD. This study protocol was submitted and approved by the Brazilian National Committee of Ethics in Research (CONEP – Brazil) registration number 14764. It is also registered in ClinicalTrials.gov (NCT01110252).</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3154 "Ancho" => 2317 "Tamanyo" => 239596 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Delineamento experimental da proposição de terapia celular para doença pulmonar obstrutiva crônica.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Parâmetros clínicos e laboratoriais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Execução em relação à data do procedimento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">7 dias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 mês \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Visita de avaliação clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prova ventilatória completa com broncodilatador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RX de tórax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tomografia computadorizada – tórax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cintilografia inalação/perfusão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gasometria arterial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hemograma completo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CEA – marcador tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Teste de caminhada 6 minutos (teste cardiopulmonar <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escala score de dispneia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] 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Marcelino e Talita Stessuk foram financiadas pela CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior). A autora C. Faria foi financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "url" => "/08732159/0000002000000002/v4_201509041359/S0873215913001074/v4_201509041359/pt/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "9579" "tipo" => "SECCION" "pt" => array:2 [ "titulo" => "Artigo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "pt" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/08732159/0000002000000002/v4_201509041359/S0873215913001074/v4_201509041359/pt/main.pdf?idApp=UINPBA00004E&text.app=https://journalpulmonology.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0873215913001074?idApp=UINPBA00004E" ]
Article information
ISSN: 08732159Original language: Portuguese
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| 2015 August | 56 | 56 | 112 |
| 2015 July | 52 | 10 | 62 |
| 2015 June | 53 | 23 | 76 |
| 2015 May | 66 | 37 | 103 |
| 2015 April | 69 | 33 | 102 |
| 2015 March | 68 | 30 | 98 |
| 2015 February | 50 | 22 | 72 |
| 2015 January | 60 | 31 | 91 |
| 2014 December | 61 | 21 | 82 |
| 2014 November | 67 | 24 | 91 |
| 2014 October | 65 | 29 | 94 |
| 2014 September | 61 | 41 | 102 |
| 2014 August | 55 | 47 | 102 |
| 2014 July | 60 | 35 | 95 |
| 2014 June | 62 | 36 | 98 |
| 2014 May | 83 | 33 | 116 |
| 2014 April | 92 | 73 | 165 |
| 2014 March | 27 | 11 | 38 |
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