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dependente da idade&#44; sugerindo uma rela&#231;&#227;o &#237;ntima entre a pato-g&#233;nese da DPOC e a do envelhecimento&#46;</p><p id="sp0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A senesc&#234;ncia ou processo de envelhecimento definese como o decl&#237;nio progressivo da homeostasia que ocorre ap&#243;s estar completa a fase reprodutiva da vida e conduz a um risco aumentado de doen&#231;a e de morte&#46; Segundo Kirkwood<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; o envelhecimento resulta da interac&#231;&#227;o entre a les&#227;o e a repara&#231;&#227;o&#44; como resultado da energia produzida pelo indiv&#237;duo para manter a integridade org&#226;nica e proteger o ADN da agress&#227;o oxidativa&#46; A fal&#234;ncia org&#226;nica ou celular na manuten&#231;&#227;o ou repara&#231;&#227;o resulta de uma ac&#231;&#227;o integrada entre genes&#44; ambiente e defeitos intr&#237;nsecos do organismo&#46; Subjacente ao processo de envelhecimento&#44; existe uma acumula&#231;&#227;o progressiva de danos a n&#237;vel molecular&#46;</p><p id="sp2105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es a n&#237;vel celular causam reac&#231;&#245;es inflamat&#243;rias&#44; e estas&#44; por sua vez&#44; exacerbam as les&#245;es celulares existentes&#46; Desta forma&#44; os factores inflamat&#243;rios e anti-inflamat&#243;rios modulam a evolu&#231;&#227;o do envelhe-cimento&#46; As altera&#231;&#245;es inflamat&#243;rias e estruturais associadas ao envelhecimento resultam da fal&#234;ncia em eliminar os radicais de oxig&#233;nio &#40;ROS&#41;&#44; da fal&#234;ncia em reparar o ADN lesado e do encurtamento do tel&#243;-mero&#46; Os tel&#243;meros protegem as extremidades dos cromossomas&#44; mas&#44; quando se encontram expostos a elevados n&#237;veis de <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo&#44; v&#227;o-se encurtando progressivamente &#224; medida que as c&#233;lulas se dividem&#46; Com o envelhecimento&#44; a perda e encurtamento dos tel&#243;meros condicionam o decl&#237;nio da capacidade para as c&#233;lulas se dividirem &#8211; senesc&#234;ncia replicativa&#46;</p><p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo causa les&#227;o do ADN&#44; o que acelera o processo de envelhecimento e aumenta o risco de cancro &#40;exemplo&#44; a senesc&#234;ncia da gl&#226;ndula mam&#225;ria e o risco elevado de cancro da mama&#41;&#46;</p><p id="sp1010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Os gases ambientais&#44; como o fumo do cigarro ou outros poluentes&#44; podem acelerar o envelhecimento do pulm&#227;o ou agravar os eventos relacionados com o en-velhecimento pulmonar atrav&#233;s de uma resolu&#231;&#227;o defeituosa da inflama&#231;&#227;o&#46; A redu&#231;&#227;o das mol&#233;culas anti-envelhecimento como as histona desacetilases e as sirtu&#237;nas&#44; pode igualmente induzir a progress&#227;o acelerada para a DPOC&#46;</p><p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ainda n&#227;o &#233; claro como &#233; que o processo de envelhe-cimento est&#225; envolvido no decl&#237;nio da fun&#231;&#227;o pulmonar e na inflama&#231;&#227;o da DPOC&#46; Contudo&#44; o pulm&#227;o do idoso e o pulm&#227;o do doente com DPOC apresen-tam muitas semelhan&#231;as&#46; A les&#227;o provocada pelo fumo do cigarro e outros pneumopoluentes conduz a um decl&#237;nio mais acelerado da fun&#231;&#227;o pulmonar&#44; com fal&#234;ncia dos mecanismos de repara&#231;&#227;o e de manuten-&#231;&#227;o&#46; A presen&#231;a de inflama&#231;&#227;o nos dois processos &#40;en-velhecimento e DPOC&#41; traduz-se em acumula&#231;&#227;o de neutr&#243;filos&#44; na activa&#231;&#227;o da NF-kB e na eleva&#231;&#227;o dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de interleucinas IL-6&#44; IL-8 e TNF-&#945;&#46; Tamb&#233;m os tel&#243;meros das c&#233;lulas alveolares tipo II&#44; das c&#233;lulas endoteliais e das c&#233;lulas mononu-cleares em doentes com enfisema s&#227;o significativamente mais curtos do que em indiv&#237;duos n&#227;o fumadores da mesma idade&#46;</p><p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neste artigo&#44; os autores descrevem ainda estudos recentes sobre os mecanismos de transdu&#231;&#227;o de sinal&#44; como as vias da acetila&#231;&#227;o das prote&#237;nas envolvidas no processo de envelhecimento&#44; identificando assim novas mol&#233;culas anti-envelhecimento que poder&#227;o constituir abordagens inovadoras na terap&#234;utica da DPOC&#46; Os antioxidantes actualmente dispon&#237;veis&#44; como a N-acetilciste&#237;na&#44; n&#227;o s&#227;o suficientemente potentes para reduzir o <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo nos pulm&#245;es&#46; Existem v&#225;rios f&#225;rmacos em desenvolvimento&#44; como os novos an&#225;logos da glutationa e da superoxido dismutase &#40;exemplo&#44; o sulforafano&#41; e novas mol&#233;culas antienvelhecimento com maior controlo sobre a resis-t&#234;ncia ao <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo&#44; a repara&#231;&#227;o do ADN e a inflama&#231;&#227;o&#44; como os activadores das sirtu&#237;nas &#40;exem-plo&#44; o resveratrol&#44; o activador espec&#237;fico da SIRT<span class="elsevierStyleInf">1</span> ou o activador da SIRT<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#41;&#46;</p></span>"
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Vol. 15. Issue 4.
Pages 743-746 (July - August 2009)
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As Nossas Leituras/Our Readings
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A DPOC como uma doença de envelhecimento acelerado*
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Kazuhiro Ito, Peter J Barnes
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Resumo

A DPOC constitui um problema de saúde global de importância crescente, com enorme impacto nos custos directos e indirectos em recursos de saúde. Apesar do seu impacto, pouco se sabe ainda sobre os mecanismos celulares, moleculares e genéticos desta doença, e as te-rapêuticas farmacológicas actualmente disponíveis não influenciam a progressão da doença ou a mortalidade. A limitação do débito aéreo avaliada pela redução do volume expiratório máximo no 1.º segundo (FEV1) progride muito lentamente ao longo de várias décadas, condicionando o aparecimento de sintomas em adultos acima dos 40 anos ou já na terceira idade. Desta forma, a prevalência da DPOC é dependente da idade, sugerindo uma relação íntima entre a pato-génese da DPOC e a do envelhecimento.

A senescência ou processo de envelhecimento definese como o declínio progressivo da homeostasia que ocorre após estar completa a fase reprodutiva da vida e conduz a um risco aumentado de doença e de morte. Segundo Kirkwood1, o envelhecimento resulta da interacção entre a lesão e a reparação, como resultado da energia produzida pelo indivíduo para manter a integridade orgânica e proteger o ADN da agressão oxidativa. A falência orgânica ou celular na manutenção ou reparação resulta de uma acção integrada entre genes, ambiente e defeitos intrínsecos do organismo. Subjacente ao processo de envelhecimento, existe uma acumulação progressiva de danos a nível molecular.

As alterações a nível celular causam reacções inflamatórias, e estas, por sua vez, exacerbam as lesões celulares existentes. Desta forma, os factores inflamatórios e anti-inflamatórios modulam a evolução do envelhe-cimento. As alterações inflamatórias e estruturais associadas ao envelhecimento resultam da falência em eliminar os radicais de oxigénio (ROS), da falência em reparar o ADN lesado e do encurtamento do teló-mero. Os telómeros protegem as extremidades dos cromossomas, mas, quando se encontram expostos a elevados níveis de stress oxidativo, vão-se encurtando progressivamente à medida que as células se dividem. Com o envelhecimento, a perda e encurtamento dos telómeros condicionam o declínio da capacidade para as células se dividirem – senescência replicativa.

O stress oxidativo causa lesão do ADN, o que acelera o processo de envelhecimento e aumenta o risco de cancro (exemplo, a senescência da glândula mamária e o risco elevado de cancro da mama).

Os gases ambientais, como o fumo do cigarro ou outros poluentes, podem acelerar o envelhecimento do pulmão ou agravar os eventos relacionados com o en-velhecimento pulmonar através de uma resolução defeituosa da inflamação. A redução das moléculas anti-envelhecimento como as histona desacetilases e as sirtuínas, pode igualmente induzir a progressão acelerada para a DPOC.

Ainda não é claro como é que o processo de envelhe-cimento está envolvido no declínio da função pulmonar e na inflamação da DPOC. Contudo, o pulmão do idoso e o pulmão do doente com DPOC apresen-tam muitas semelhanças. A lesão provocada pelo fumo do cigarro e outros pneumopoluentes conduz a um declínio mais acelerado da função pulmonar, com falência dos mecanismos de reparação e de manuten-ção. A presença de inflamação nos dois processos (en-velhecimento e DPOC) traduz-se em acumulação de neutrófilos, na activação da NF-kB e na elevação dos níveis plasmáticos de interleucinas IL-6, IL-8 e TNF-α. Também os telómeros das células alveolares tipo II, das células endoteliais e das células mononu-cleares em doentes com enfisema são significativamente mais curtos do que em indivíduos não fumadores da mesma idade.

Neste artigo, os autores descrevem ainda estudos recentes sobre os mecanismos de transdução de sinal, como as vias da acetilação das proteínas envolvidas no processo de envelhecimento, identificando assim novas moléculas anti-envelhecimento que poderão constituir abordagens inovadoras na terapêutica da DPOC. Os antioxidantes actualmente disponíveis, como a N-acetilcisteína, não são suficientemente potentes para reduzir o stress oxidativo nos pulmões. Existem vários fármacos em desenvolvimento, como os novos análogos da glutationa e da superoxido dismutase (exemplo, o sulforafano) e novas moléculas antienvelhecimento com maior controlo sobre a resis-tência ao stress oxidativo, a reparação do ADN e a inflamação, como os activadores das sirtuínas (exem-plo, o resveratrol, o activador específico da SIRT1 ou o activador da SIRT6).

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Bibliografia
[1.]
T.B. Kirkwood.
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