A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é a patologia mais comum no subgrupo das pneumonias intersticiais idiopáticas (PII)1,2. É uma doença associada ao envelhecimento, com apresentação geralmente nas sexta e sétima décadas de vida, e é mais frequente no sexo masculino3–5. Quer a sua etiologia, quer os mecanismos da doença, são ainda largamente desconhecidos3.

O padrão histológico típico da FPI é a pneumonia intersticial usual (UIP)6. Na ausência de biopsia, a FPI pode ser diagnosticada com base nos critérios ATS/ERS – grupo de critérios clínicos, radiológicos e fisiológicos, internacionalmente aceites e validados, nos quais os aspetos típicos na tomografia computorizada torácica de alta resolução (TCAR) têm um papel proeminente3,7.

A história natural da doença é altamente variável, ocorrendo geralmente uma deterioração fisiológica lenta e progressiva. Contudo, nalguns doentes observa-se um declínio rápido da função pulmonar e o óbito ocorre 6 a 12 meses após o diagnóstico8–10. Noutros doentes ainda, observa-se uma exacerbação aguda durante a evolução da doença – agravamento respiratório súbito, com hipoxemia e aparecimento de novos infiltrados radiológicos, sem causa identificável11,12.

Apesar dos diferentes tipos de evolução clínica, a FPI está inevitavelmente associada a um mau prognóstico, com uma sobrevivência mediana de 2-3 anos8,13. Não existe ainda uma terapêutica farmacológica de eficácia comprovada3. Estão já descritos alguns fatores prognósticos, o que tem implicações terapêuticas, nomeadamente no que respeita ao tempo de referenciação para transplante pulmonar, a única terapêutica até ao presente associada a um benefício na sobrevivência14,15. Recentemente, a pirfenidona, um fármaco com propriedades antifibróticas e anti-inflamatórias, foi aprovado pela EMEA (European Medicines Agency) no tratamento da FPI.

O objetivo deste estudo foi a descrição da apresentação clínica e da evolução dos doentes com FPI observados na consulta de doenças pulmonares difusas (DPD), e a análise de fatores relacionados com a sobrevivência e o tipo de evolução.

Foram avaliados os doentes com FPI, observados na consulta de DPD do Hospital de São João, um centro de referência terciário no Porto, Portugal. Em 56 doentes (69,1%), o diagnóstico foi baseado nos critérios ATS/ERS (de acordo com o consenso de 2002)2. Sempre que existiam dúvidas no diagnóstico, ou por alterações atípicos na TCAR, ou por outras características atípicas, os doentes eram referenciados para realização de biópsia pulmonar cirúrgica, que foi efetuada em 25 doentes (30,9%). Aqueles cujo padrão radiológico ou histológico de UIP pudesse ser explicado por outras patologias (nomeadamente doenças do tecido conjuntivo, pneumonite de hipersensibilidade, toxicidade pulmonar a fármacos ou outras DPD cujo estadio final é fibrose pulmonar) foram excluídos.

Os registos clínicos foram analisados retrospetivamente. Os doentes foram caracterizados à data do diagnóstico, do ponto de vista clínico, fisiológico e imagiológico.

Os parâmetros fisiológicos em repouso e no exercício (espirometria, capacidade pulmonar total – CPT, difusão pulmonar do monóxido de carbono – DLCO, prova da marcha dos 6 minutos – PM6M e prova de exercício cardiopulmonar) foram avaliados de acordo com as recomendações da European Respiratory Society (ERS) e American Thoracic Society (ATS)16–20, sendo os resultados expressos como percentagens dos valores normais previstos. Foram excluídos os parâmetros fisiológicos obtidos após qualquer medicação que pudesse eventualmente modificar o curso natural da doença.

Em alguns doentes não foi possível a avaliação da capacidade de exercício devido a um elevado grau de incapacidade ao esforço.

Todos os doentes realizaram TCAR na altura do diagnóstico. Contudo, tratando-se de um estudo retrospetivo, alguns doentes não tinham imagens de TCAR disponíveis para análise. Para a caracterização imagiológica, as imagens da TCAR foram avaliadas por 2 radiologistas, que classificaram a extensão da doença através de um score fibrótico21, o mesmo utilizado na validação do Composite Physiologic Index.

O lavado broncoalveolar (LBA) foi efetuado em regime de ambulatório, sendo de referir que, na altura da realização deste, não havia sinais ou sintomas de infeção respiratória ou de exacerbação da doença. Quer a realização do LBA, quer o seu processamento, obedeceram às recomendações do grupo de trabalho de LBA da ERS22. A contagem celular total e diferencial foi classificada de acordo com os valores propostos por este grupo de trabalho (linfocitose > 15%, neutrofilia > 3%, eosinofilia > 0,5%)22.

A biópsia pulmonar aberta foi realizada sob anestesia geral, sendo a abordagem mais comummente utilizada a toracotomia ântero-lateral através de uma incisão submamária de 4-10cm, incisão esta que permite o acesso a diferentes segmentos e lobos pulmonares, de forma a obter múltiplas amostras de biopsia. O local de realização da biópsia foi escolhido com base na TCAR. As amostras de biopsia foram posteriormente observadas e avaliadas de forma independente por 2 anátomo-patologistas.

Para averiguar a existência de hipertensão pulmonar, todos os doentes realizaram ecocardiograma. Apenas os doentes referenciados para transplante pulmonar foram submetidos a cateterização cardíaca direita.

A evolução clínica foi classificada em evolução lenta, evolução rápida e exacerbação aguda (EA-FPI). A evolução rápida foi diferenciada da evolução lenta por uma menor duração de sintomas prévios ao diagnóstico (<6 meses) e uma deterioração clínica rapidamente progressiva10. A EA-FPI foi definida como um agravamento súbito dos sintomas respiratórios com hipoxemia e aparecimento de infiltrados pulmonares de novo, sem etiologia identificável11.

Nos doentes incluídos neste estudo, a FPI foi diagnosticada entre 2000 e 2010. Foi feito o seguimento da evolução da doença até à data de óbito ou de transplante pulmonar.

A avaliação desta coorte de doentes com FPI provenientes da região norte de Portugal mostrou as características habituais associadas a esta patologia, nomeadamente no que concerne aos seus parâmetros clínicos, funcionais e radiológicos, bem como ao seu prognóstico. Nesta série, apesar da associação entre alguns fatores prognósticos à data do diagnóstico e a sobrevivência global, o principal enfoque está no tipo de evolução clínica, mais precisamente na distinção entre os doentes de evolução lenta e de evolução rápida, dado o seu prognóstico e sobrevivência serem totalmente distintos.

A idade média ao diagnóstico é consistente com o que está descrito na literatura3,24, tal como a maior prevalência no sexo masculino. A FPI familiar pode estar subvalorizada pelo facto de alguns doentes referirem morte de familiares por doença respiratória não especificada. O tabaco está fortemente associado à FPI, nomeadamente naqueles com maior carga tabágica (>20 UMA)25,26. Neste estudo, a proporção de fumadores e ex-fumadores foi inferior ao esperado, embora resultados semelhantes estejam descritos noutras séries27,28. Contudo, nos 15 doentes diagnosticados em idade inferior a 60 anos, 80% apresentava hábitos tabágicos presentes ou prévios, podendo assim especular-se que, excluindo a idade, a história tabágica pode ter sido um fator de risco para a FPI nesta amostra. O tempo mediano entre a data de início dos sintomas e o diagnóstico foi de 12 meses. Kim et al.1 descreveram um período sintomático de 6 meses a 2 anos a preceder o diagnóstico de FPI. De facto, não só os doentes tendem a atribuir inicialmente a dispneia ao envelhecimento, mas também os médicos de Cuidados de Saúde Primários tendem a focar a sua investigação etiológica em patologias mais prevalentes, tais como a patologia cardíaca e outras patologias pulmonares como a DPOC. Contudo, nesta coorte está representado um número crescente de doentes referenciados através dos Cuidados de Saúde Primários, o que poderá estar relacionado com uma maior generalização no pedido de TC torácicas.

Foi descrita recentemente uma nova síndrome, a fibrose pulmonar combinada com enfisema (CPFE), que resulta da associação entre FPI e enfisema29,30. A percentagem da CPFE está de acordo com outras publicações30. Neste estudo, foram observadas algumas características particulares desta síndrome, nomeadamente uma maior associação aos hábitos tabágicos, níveis inferiores de VEMS/CVF e um maior compromisso na capacidade de difusão. Alguns autores descrevem ainda um impacto negativo no prognóstico30, o qual está fortemente associado à ocorrência de hipertensão pulmonar30. Neste estudo, entre os doentes com CPFE e os restantes doentes com FPI, não foi encontrada uma diferença significativa na sobrevivência nem na ocorrência de hipertensão pulmonar ao diagnóstico.

Foi verificada linfocitose em 14 doentes (25%). Estes apresentaram uma linfocitose ligeira (média de 22,8%), não tendo sido verificada qualquer exposição a agentes suspeitos. É de salientar que 50% destes doentes realizaram biópsia pulmonar para excluir outros diagnósticos diferenciais, para além de não terem sido detetadas alterações clínicas, analíticas ou imagiológicas que sugerissem outras patologias associadas a UIP durante a sua evolução. Não foram igualmente encontradas diferenças na sobrevivência entre os doentes com ou sem linfocitose no LBA.

Não é possível ainda prever a evolução clínica na FPI. Nesta amostra, 13,2% dos doentes apresentou um declínio acelerado, já descrito na literatura10. Contudo, não estão ainda bem estabelecidos os critérios de classificação dos diferentes tipos de progressão. A definição para a evolução rapidamente progressiva baseia-se num tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico inferior a 6 meses, associado a um declínio clínico e funcional acelerado1,10. É notável a diferença na sobrevivência entre os doentes com evolução lenta e rápida (41 e 9 meses, respetivamente). Apesar de não estar ainda bem esclarecido, estes grupos poderão representar diferentes fenótipos na FPI. Em análise univariada, valores inferiores de CVF e CPT estiveram associados a uma evolução rapidamente progressiva. Os doentes não fumadores estiveram também associados a uma progressão rápida. Este facto foi já descrito noutros estudos, alguns mostrando mesmo uma melhor sobrevivência em fumadores31, não existindo para tal uma explicação clara. Alguns dados sugerem que a inalação de tabaco inibe a proliferação dos fibroblastos no pulmão, bem como a quimiotaxia, podendo assim, de alguma forma, comprometer o mecanismo de reparação patológico que se verifica após a lesão do epitélio alveolar32. Um estudo recente contradiz este facto, mostrando um melhor prognóstico nos não fumadores, e assumindo que o melhor prognóstico previamente descrito nos fumadores se deve ao facto de estes apresentarem uma doença menos grave na altura do diagnóstico, dado estarem mais alertados para eventuais sintomas respiratórios (healthy smoker lead-time effect)33.

A EA-FPI é um dos eventos mais enigmáticos e temíveis neste contexto. Os resultados deste estudo estão de acordo com a literatura publicada, quer no que respeita à incidência, quer na mortalidade. De facto, de acordo com 2 dos estudos de maior relevância34,35, a incidência da EA-FPI é de 10-15% dos doentes com FPI, e apresenta uma mortalidade elevada, entre os 50 e os 100%12,36–38. Excluindo os doentes submetidos a transplante pulmonar, a mortalidade intra-hospitalar da EA-FPI neste estudo foi de 66,7%. Têm sido procurados fatores preditores da ocorrência de EA-FPI, sem sucesso38. De facto, a ocorrência de EA-FPI não parece estar relacionada com a gravidade das alterações funcionais38. Neste estudo, nenhum dos fatores estudados conseguiu prever a sua ocorrência.

A sobrevivência mediana da amostra estudada está em linha com os outros estudos publicados39,40. Os preditores de mortalidade na FPI têm sido divididos em preditores basais (na altura do diagnóstico) e dinâmicos41. De facto, o prognóstico da FPI deve integrar parâmetros, quer basais, quer longitudinais. Neste estudo, foram apenas avaliados os preditores basais. Em análise univariada, os fatores associados à redução da sobrevivência nesta coorte estiveram relacionados com uma maior gravidade funcional (CVF, CPT), pior oxigenação (PaO2), redução da tolerância ao exercício (distância na PM6M) e maior contagem de neutrófilos no LBA.

Pela revisão da literatura, é notória a grande variabilidade de fatores prognósticos. Vários fatores contribuem para isso, nomeadamente a análise de séries com um pequeno número de doentes ou a inclusão de doentes com comorbilidades que poderão atuar como fatores confundidores. Por outro lado, a maioria dos estudos tem diferentes abordagens diagnósticas e terapêuticas no que respeita aos doentes incluídos não devendo este facto afetar o rigor dos resultados, dada a ausência de terapêutica farmacológica de eficácia comprovada. Esta coorte foi dividida de acordo com os fenótipos dos doentes, uma vez que os fatores prognósticos devem ser adaptados a cada um dos 3 tipos de evolução clínica descritos, dada a sua discrepância. Os fatores prognósticos encontrados, mais precisamente valores inferiores de CVF, CPT e distância na PM6M, permaneceram como fatores prognósticos estatisticamente significativos no grupo de doentes com evolução lentamente progressiva. O facto de não haver fatores prognósticos identificados no grupo de progressão rápida pode ser explicado pelo pequeno número de doentes, insuficiente para um resultado com significado estatístico.

Vários estudos têm descrito o valor prognóstico do estudo funcional respiratório basal, indicando que uma maior gravidade funcional está significativamente associada à redução da sobrevivência. Os fatores habitualmente descritos são a CVF27,42–44 e a CPT42,44, com maior evidência no que respeita ao primeiro. A associação da DLCO à redução da sobrevivência é um dado consistente na literatura42–45. De facto, a menor capacidade de difusão reflete uma maior extensão da fibrose e, desta forma, a maior gravidade da doença. Contudo, neste estudo, não apresentou impacto no prognóstico. Alguns estudos referem a PaO2 basal em repouso como um preditor de mortalidade8,27,43,46, embora existam também alguns resultados contraditórios44,47. Níveis mais graves de hipoxemia ocorrem em estadios mais avançados da doença, não estando ainda bem estabelecido se este pode ou não ser considerado um fator prognóstico. Vários estudos descreveram ainda o impacto prognóstico dos parâmetros da PM6M na sobrevivência48–51, quer no que respeita à distância percorrida, quer à dessaturação. Contudo, estes resultados estão provavelmente subestimados pela falta de estandardização e reprodutibilidade deste teste.

A neutrofilia no LBA tem sido associada à gravidade da doença, tal como ocorre noutras DPD como a sarcoidose52. Existe ainda evidência de que um maior grau de neutrofilia pode estar associado à redução da sobrevivência53. Embora ela esteja constantemente descrita como um fator prognóstico em análise univariada, vários estudos publicados não confirmam esta associação em análise multivariada54,55.

No contexto da FPI, a hipertensão pulmonar tem uma patogenia multifatorial, sendo, em alguns estudos, geralmente longitudinais, apontada como um preditor de mortalidade56,57. Nesta amostra, a presença de hipertensão pulmonar ao diagnóstico não teve valor prognóstico.

Foram propostos alguns coeficientes21,58 de forma a combinar diferentes parâmetros. Por exemplo, o Composite Physiologic Index, que inclui a CVF, VEMS, DLCO e a extensão da fibrose na TCAR, tem-se mostrado eficaz em vários estudos21,59. O uso destes coeficientes poderá prever com maior rigor o prognóstico e constituir uma medida mais precisa da progressão da doença.

Em conclusão, a FPI está inevitavelmente associada a um mau prognóstico. Diferentes fenótipos parecem estar a emergir, como se pode concluir das substanciais diferenças na evolução clínica. Na altura do estabelecimento do diagnóstico, uma previsão mais exata do prognóstico e evolução da doença poderia melhorar a abordagem dos doentes, particularmente no momento de referenciação para o transplante pulmonar, a única terapêutica com benefício comprovado na sobrevivência.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.